Bemoedigende resultaten van Israëlisch onderzoek tonen aan dat het elimineren van astrocyten – een belangrijke groep hersencellen die een tumor omgeven – of het remmen van hun vermogen om glioblastoma-cellen van energie te voorzien, leidt tot de dood van de kankercellen en regressie van de tumor binnen een paar dagen.
De baanbrekende studie van de universiteit van Tel Aviv heeft het glioblastoma, een zeer dodelijke vorm van hersentumor, met succes uitgeroeid. De onderzoekers bereikten dit resultaat met een methode die zij ontwikkelden op basis van hun ontdekking van twee cruciale mechanismen in de hersenen die de groei en overleving van tumoren bevorderen: Het ene mechanisme beschermt kankercellen tegen het immuunsysteem, terwijl het andere de energie levert die nodig is voor een snelle groei van de tumor. Uit de studie bleek dat beide werkingsmechanismen worden gecontroleerd door hersencellen, astrocyten genaamd, en dat de tumorcellen afsterven en worden vernietigd wanneer deze hersencellen ontbreken.
De studie werd uitgevoerd door doctoraal studente Rita Perelroizen onder leiding van Dr. Lior Mayo van de “Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research” en de “Sagol School of Neuroscience” in samenwerking met Prof. Eytan Ruppin van de “National Institutes of Health (NIH)” in de VS.
De onderzoekers legden uit: “Glioblastoma is een uiterst agressieve en invasieve hersentumor waarvoor nog steeds geen effectieve behandeling bestaat. De tumorcellen zijn zeer resistent tegen alle bekende therapieën en helaas is de levensverwachting van de patiënten in de laatste 50 jaar niet noemenswaardig toegenomen. Onze bevindingen bieden een veelbelovende basis voor de ontwikkeling van effectieve geneesmiddelen voor de behandeling van glioblastoma en andere hersentumoren”.
Dr Mayo merkte op dat zij in de studie “de uitdaging van glioblastoma vanuit een nieuwe invalshoek benaderden. In plaats van ons te concentreren op de tumor, hebben wij ons geconcentreerd op zijn ondersteunende micro-omgeving, dat wil zeggen het weefsel rondom de tumorcellen. In het bijzonder hebben we gekeken naar astrocyten – een belangrijke groep hersencellen die de normale hersenfunctie ondersteunen. Deze werden ongeveer 200 jaar geleden ontdekt en genoemd naar hun stervormige uiterlijk
In het laatste decennium heeft onderzoek andere functies van astrocyten aan het licht gebracht die verschillende hersenziekten ofwel verlichten ofwel verergeren. Onder de microscoop ontdekte het Israëlische team dat geactiveerde astrocyten de glioblastoma tumoren omringden. Op basis van deze waarneming begonnen de onderzoekers de rol van astrocyten bij de groei van glioblastoma tumoren te onderzoeken.
In een dierproef waarbij zij in staat waren actieve astrocyten rond de tumor te elimineren, ontdekten de wetenschappers dat alle dieren met glioblastoomtumoren rond astrocyten binnen 4 – 5 weken aan kanker stierven.
Toen zij een unieke methode gebruikten om de astrocyten in de buurt van de tumor selectief te elimineren, stelden zij een indrukwekkend resultaat vast: de kanker verdween binnen enkele dagen en alle behandelde dieren overleefden. Bovendien bleven de meeste dieren in leven, zelfs nadat de behandeling was gestopt.
“Zonder astrocyten in de onmiddellijke omgeving verdween de tumor snel, en in de meeste gevallen was er geen recidief – wat suggereert dat astrocyten essentieel zijn voor tumorgroei en overleving,” zei Mayo. “Daarom hebben we de onderliggende werkingsmechanismen onderzocht: Hoe kunnen astrocyten – cellen die de normale hersenactiviteit ondersteunen – veranderen in cellen die de groei van kwaadaardige tumoren bevorderen?”
Om deze vragen te beantwoorden vergeleken de onderzoekers de genexpressie van astrocyten geïsoleerd uit gezonde hersenen met die geïsoleerd uit glioblastoma tumoren.
Zij vonden twee belangrijke verschillen, waardoor zij de veranderingen konden identificeren die astrocyten ondergaan wanneer zij aan glioblastoma worden blootgesteld. De eerste verandering betreft de immuunrespons op het glioblastoom.
“De tumormassa bevat tot 40% immuuncellen – meestal macrofagen die worden gerekruteerd uit het bloed of uit de hersenen zelf,” zegt Mayo. “Bovendien kunnen astrocyten signalen uitzenden die immuuncellen oproepen naar plaatsen in de hersenen die bescherming nodig hebben. In deze studie hebben wij ontdekt dat astrocyten deze taak ook vervullen rond glioblastoma tumoren. Zodra de opgeroepen immuuncellen de tumor bereiken, “overreden” de astrocyten hen echter om van kant te wisselen en de tumor te ondersteunen in plaats van deze aan te vallen. We hebben met name ontdekt dat astrocyten het vermogen van gerekruteerde immuuncellen om de tumor aan te vallen zowel direct als indirect veranderen – waardoor de tumor wordt beschermd en de groei ervan wordt bevorderd”.
De tweede verandering waardoor astrocyten glioblastoma’s ondersteunen is door hun toegang tot energie te moduleren via de productie en overdracht van cholesterol naar tumorcellen.
Mayo legde uit dat “kwaadaardige glioblastoomcellen zich snel delen – een proces dat veel energie vergt. Aangezien de toegang tot energiebronnen in het bloed wordt geblokkeerd door de bloed-hersenbarrière, moeten zij deze energie halen uit cholesterol dat in de hersenen zelf wordt geproduceerd – namelijk in de “cholesterolfabriek” van de astrocyten, die normaal de neuronen en andere hersencellen van energie voorziet. We ontdekten dat de astrocyten rond de tumor de productie van cholesterol verhogen en het aan de kankercellen leveren. Aangezien de tumor afhankelijk is van deze cholesterol als zijn belangrijkste energiebron, veronderstelden wij dat het afsnijden van deze toevoer de tumor zou uithongeren.”
Vervolgens zorgden de onderzoekers ervoor dat astrocyten in de buurt van de tumor stopten met het vrijgeven van een bepaald eiwit dat cholesterol transporteert (ABCA1), waardoor ze geen cholesterol meer in de tumor konden vrijgeven. Ook hier waren de resultaten baanbrekend: aangezien de tumor geen toegang had tot de door de astrocyten geproduceerde cholesterol, “stierf hij van honger” in slechts enkele dagen.
Deze opmerkelijke resultaten werden zowel in dierproeven als in glioblastoma-monsters van menselijke patiënten verkregen en zijn in overeenstemming met de hongerhypothese van de onderzoekers.
Mayo verklaarde verder dat “dit werk een nieuw licht werpt op de rol van de bloed-hersenbarrière bij de behandeling van hersenziekten. Normaal gesproken moet deze barrière de hersenen beschermen door te voorkomen dat stoffen uit het bloed in de hersenen terechtkomen. In het geval van hersenziekten maakt deze barrière het echter moeilijk om geneesmiddelen aan de hersenen af te leveren en wordt zij beschouwd als een belemmering voor de behandeling. Onze resultaten suggereren dat de bloed-hersenbarrière – althans in het specifieke geval van glioblastoma – nuttig zou kunnen zijn voor toekomstige behandelingen, omdat zij een unieke zwakte heeft: de afhankelijkheid van de tumor van cholesterol die in de hersenen wordt geproduceerd. Wij geloven dat deze zwakte een belangrijke therapeutische mogelijkheid kan worden.”
In het kader van het project werden ook databases van honderden menselijke glioblastoma-patiënten onderzocht en vergeleken met de hierboven beschreven resultaten.
“Bij elke patiënt onderzochten we de expressieniveaus van genen die ofwel de immuunrespons neutraliseren ofwel de tumor van cholesterolhoudende energie voorzien. We vonden dat patiënten met lage niveaus van afgifte van deze geïdentificeerde genen langer leefden, wat de hypothese bevestigt dat de geïdentificeerde genen en processen belangrijk zijn voor de overleving van glioblastoma patiënten,” legden de onderzoekers uit.
“Momenteel worden in dierstudies, maar nog niet bij mensen, middelen gebruikt om de astrocyten rondom de tumor te elimineren. De uitdaging bestaat er nu in geneesmiddelen te ontwikkelen die zich richten op de specifieke processen in de astrocyten die de tumorgroei bevorderen. Een andere mogelijkheid is dat bestaande geneesmiddelen zo worden gewijzigd dat zij de in deze studie ontdekte mechanismen remmen,” concludeerde Mayo. “Wij geloven dat de conceptuele doorbraken die deze studie oplevert, het succes in de strijd tegen glioblastoma zullen versnellen. We hopen dat onze bevindingen als basis zullen dienen voor de ontwikkeling van effectieve behandelingen tegen deze dodelijke hersentumor en andere soorten hersentumoren.”
Maya Alper – een persoonlijk verslag van een overlevende
Al-Sisi: “Een Palestijnse staat moet gedemilitariseerd worden”
Een paar gedachten in het voorbijgaan
